Revista-Asma-2022-03-02

VOL. 7 / N.º 3 / AÑO 2022

¿Ha cambiado nuestra idea del remodelado bronquial en asma?


Autoras

Nuria Marina, Ana Gómez, Edurne Echevarria

Departamento de Neumología. Hospital Universitario de Cruces. Barakaldo (Bizkaia)
Instituto BioCruces. Barakaldo (Bizkaia)

Correspondencia

Nuria Marina Malanda
Plaza de Cruces, s/n. Hospital Universitario de Cruces, Laboratorio de Exploración Funcional Respiratorio, Consultas Externas 2, planta baja izquierda. 48903 Barakaldo (Bizkaia)
Tel.: 610 47 12 08 / 946 00 65 10 ext. 6174 o 2110. Fax: 946 00 65 41.
E-mail: nuria.marinamalanda@osakidetza.eus

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

 

Resumen

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por la obstrucción del flujo aéreo. La remodelación de las vías respiratorias es una característica presente incluso en estadios leves de la enfermedad. Se caracteriza por un cambio de composición, contenido y distribución de componentes celulares y moleculares en la pared de la vía aérea. El remodelado contribuye a la pérdida de función pulmonar, además de a un mal control de la enfermedad. Existen terapias que pueden abordar esta característica, sobre todo los tratamientos biológicos, pero son necesarias futuras investigaciones para aclarar esta cuestión. Asimismo, el término “remisión del asma” ha empezado a aparecer en artículos científicos, pero debe definirse con exactitud en esta patología. Aun así, reconociendo las opciones terapéuticas actuales y evaluando el horizonte prometedor de la investigación, podríamos estar cerca de alcanzar el objetivo de la mejoría del remodelado bronquial, conllevando incluso una remisión de la enfermedad asmática.

 

Introducción

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por la obstrucción del flujo aéreo. Esta enfermedad puede volverse incluso irreversible ante las terapias convencionales debido a lo que conocemos como remodelación de la vía aérea. Esta característica contribuye significativamente a la hiperreactividad de las vías respiratorias y al deterioro de la función pulmonar. A pesar de su importancia clara en el asma grave, parece estar presente desde estadios más leves de la enfermedad. Consiste en cambios estructurales microscópicos observados en el tejido de las vías respiratorias, como engrosamiento del epitelio y la membrana basal, aumento de la masa muscular, hiperplasia de células caliciformes, proliferación vascular y fibrosis subepitelial. En el trabajo de Benayoun y colaboradores1, analizando biopsias bronquiales de pacientes con asma intermitente, de leve a moderada y grave, y a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se observó que el subgrupo de asmáticos graves presentaba una hipertrofia de la musculatura lisa con acúmulo de fibroblastos, pero no objetivaron daño epitelial ni infiltración de granulocitos en la submucosa bronquial o engrosamiento de la membrana basal. Como resultado de este remodelado, las vías respiratorias se vuelven más rígidas y menos distensibles, haciendo que los pacientes puedan experimentar una obstrucción irreversible, que conlleva un empeoramiento de la función pulmonar y de la respuesta a los broncodilatadores. Por lo tanto, esta remodelación contribuye significativamente al desarrollo y a la persistencia de los síntomas de asma2, pero son cambios que ya se observan desde el inicio del asma incluso de menor gravedad. Su y colaboradores3 estudiaron a 21 pacientes con asma leve, 36 con moderada y 47 con grave y a 31 sujetos controles y evaluaron el interior de la vía aérea y el porcentaje de área de su pared por medio de tomografía de coherencia óptica endobronquial. Observaron que los pacientes con asma leve ya habían desarrollado una remodelación de las vías respiratorias (engrosamiento de la pared sin estrechamiento notable de la luz de las vías respiratorias) de la tercera a la novena generación bronquial, aunque las anomalías estructurales más prominentes se asociaron con una mayor gravedad del asma.

La introducción de nuevas terapias, sobre todo las biológicas, en este tipo de pacientes ha conseguido mejorar esta característica e incluso mejorar la obstrucción en la espirometría4.

 

Características del remodelado de las vías aéreas

Los mecanismos de este proceso de reconstrucción de la pared bronquial en la vía aérea no se conocen por completo. La heterogeneidad de este trastorno, con diferentes fenotipos que difieren en etiología, mecanismos patogénicos, síntomas y gravedad, hacen complejo su estudio. El asma se divide en dos subgrupos por las características de su inflamación: T2 alto y T2 bajo, y asimismo, entre asma eosinofílica y no eosinofílica. Además, es conocido que el epitelio en el asma grave es más espeso que en el asma leve o moderada5, y que estudios de autopsias y biopsias han relacionado una mayor cantidad de músculo liso de las vías respiratorias en función de la gravedad del asma, la obstrucción del flujo de aire y la hiperreactividad bronquial6.

La remodelación de las vías respiratorias es un cambio de composición, contenido y distribución de componentes celulares y moleculares en la pared de la vía aérea7 que puede afectar tanto a las vías respiratorias grandes como a las pequeñas8. Se caracteriza por cambios estructurales, incluyendo hiperplasia de células caliciformes, depósito de proteínas en la matriz subepitelial, sobreexpresión de factores angiogénicos e hiperplasia/hipertrofia de las células del músculo liso de las vías respiratorias9,10. El aumento del depósito de proteínas de matriz extracelular en la membrana basal reticular, la lámina propia y la submucosa es una característica de las vías respiratorias asmáticas y contribuye al engrosamiento de la pared de las vías respiratorias y a la obstrucción del flujo11. La acumulación aberrante de proteínas de la matriz extracelular y el aumento en la masa del músculo liso, con mayores cantidades de colágeno, es responsable de obstrucción bronquial4,12, pérdida de función9 y mayor susceptibilidad a desencadenantes externos13.

La densidad de los vasos sanguíneos y el área vascular aumenta en pacientes con asma, produciendo alteraciones estructurales de las paredes bronquiales14. Otras características son la hiperplasia de células caliciformes, la sobreproducción de mucina y la hipersecreción de moco4.

Aun con toda esta información, el remodelado de la vía aérea en el asma deja muchas preguntas sin respuesta y es necesaria una investigación más exhaustiva con el objetivo de definir mejor esta entidad e identificar biomarcadores para facilitar el fenotipado y factores de riesgo con vistas a prevenir su desarrollo15.

Figura 1.
Aspectos del remodelado del asma bronquial14

 

Opciones terapéuticas en el remodelado bronquial

Los tratamientos para el asma basados en antiinflamatorios y broncodilatadores pueden mejorar y reducir la inflamación bronquial.

  • Glucocorticoides inhalados: Son la base del tratamiento del asma desde hace años. En el trabajo de Benayoun1 se observa reducción del grosor de la membrana basal y un menor número de eosinófilos y neutrófilos en la submucosa bronquial en pacientes con corticoides inhalados, lo que orienta a pensar que este tratamiento pueda ser de utilidad para el remodelado bronquial. Sin embargo, no están claros sus efectos y existen resultados contradictorios de otros autores14.
  • Beta 2 adrenérgicos: Estos fármacos persisten en el tejido de las vías respiratorias durante horas, debido a su naturaleza lipofílica, e inducen broncodilatación sostenida. Los beta 2 adrenérgicos siempre se usan en combinación con glucocorticoides en el Los LABA siempre se usan en combinación con ICS en asma y nunca se utilizan en monoterapia.
  • Se ha demostrado que la broncoconstricción repetida produce una remodelación en la vía aérea, por lo que estos fármacos, al actuar como broncodilatadores, podrían prevenirla16. Todorova y colaboradores17 mostraron, in vitro, que la combinación de formoterol y budesonida inhibe al proteoglicano que estimula la producción de fibroblastos en el pulmón, pudiendo prevenir este remodelado.
  • Antileucotrienos: Los leucotrienos son mediadores inflamatorios que juegan un papel importante en la patogenia del asma. Henderson y colaboradores18, usando un modelo murino de asma, mostraron que montelukast tenía un efecto antieosinofílico, además de reducir características de remodelación como son el taponamiento mucoso, la hiperplasia del músculo liso y la fibrosis subepitelial. Más recientemente, se ha demostrado que montelukast reduce el depósito de proteínas de la matriz extracelular19. Sin embargo, el efecto directo de los antagonistas de los leucotrienos en la remodelación de las vías respiratorias en el asma aún no está bien establecido.
  • Anticolinérgicos: El efecto del tiotropio en la remodelación de las vías respiratorias ha sido estudiado principalmente en modelos animales de asma. Varios estudios20,21 demuestran que el tiotropio previene el remodelado y la inflamación de la vía aérea y la hipertrofia de la musculatura lisa y de la glándula mucosa, además de reducir el número de células caliciformes.
  • Termoplastia bronquial: La termoplastia bronquial es la única terapia dirigida principalmente a la remodelación, pero los resultados beneficiosos no están del todo claros. En este sentido, varios trabajos22,23 observaron que esta técnica afecta principalmente al músculo liso y a los nervios de las vías respiratorias, siendo los efectos duraderos de hasta 12 meses tras el tratamiento. El número de células caliciformes, la vasculatura, el grosor de la membrana basal y la producción de mediadores inflamatorios no se alteraron significativamente.
  • Macrólidos: También la azitromicina ha sido valorada para reducir el remodelado bronquial. Sadeghdoust y colaboradores24 investigaron el efecto del tratamiento a largo plazo con azitromicina en el grosor de la pared de las vías respiratorias en pacientes con asma grave persistente. Los resultados mostraron un aumento del radio y el área de la luz bronquial. Sin embargo, no hubo cambios significativos en cuanto al grosor de la pared.
  • Vitamina D: El déficit de vitamina D se ha visto implicado en la remodelación vías respiratorias en el asma. Gupta y colaboradores25 demostraron que los niveles de vitamina D son significativamente más bajos en niños con asma grave resistente al tratamiento y esto, a su vez, está asociado con un aumento de la musculatura lisa, peor función pulmonar y peor control del asma. In vitro, la vitamina D ha demostrado que inhibe la proliferación de células de la musculatura lisa, por lo que su déficit se puede asociar a un engrosamiento de esta capa en las vías respiratorias26.
  • Fármacos biológicos: Por otro lado, los productos biológicos podrían prevenir e incluso revertir esta remodelación, al tratarse de terapias específicas dentro de la cascada inflamatoria.

    1. Omalizumab: Este anticuerpo monoclonal, anti-IgE, produce mejoría en la función pulmonar y FEV1, en estudio de vida real27, y puede reducir el espesor de la membrana basal28. Zastrzeżyńska y colaboradores demostraron una disminución de los depósitos de fibronectina en las vías respiratorias29 y un descenso de las metaloproteinasas de matriz en el lavado broncoalveolar, lo cual se relacionó con una reducción en el grosor de la membrana basal reticular30. Solidoro y colaboradores31 evaluaron el efecto de este fármaco durante 4 años, concluyendo que omalizumab contribuye a revertir la obstrucción de las vías respiratorias en un porcentaje elevado de pacientes con asma grave, utilizando la medición del FEV1 como una medida objetiva de la remodelación de las vías respiratorias. En 2012 Hoshino y Ohtawa32 compararon a 16 pacientes en tratamiento con omalizumab con 14 asmáticos severos con tratamiento convencional para el asma. Midieron las dimensiones de las vías respiratorias con tomografía computarizada de alta resolución (TAC). Sus resultados muestran que tras 16 semanas de tratamiento con omalizumab se redujeron significativamente el espesor de la pared de las vías respiratorias y el porcentaje de eosinófilos en el esputo. Estos resultados no se observaron en el grupo de terapia convencional.
    2. Mepolizumab: Es un anticuerpo monoclonal anti-IL-5, indicado para pacientes con asma eosinofílica. En un estudio pionero, Flood-Page y colaboradores33 examinaron las biopsias bronquiales de asmáticos tras tres dosis de mepolizumab. Demostraron que mepolizumab redujo el número de eosinófilos bronquiales, pero también el grosor de la matriz extracelular. Asimismo, Przybyszowski34 analizó el efecto de este fármaco en 15 pacientes, observando una reducción del grosor de la pared bronquial. Solo un estudio clínico (mepolizumab de 12 meses frente a placebo, 61 sujetos)35 analizó el efecto de mepolizumab en el remodelado, midiendo el área de la pared medida por TAC. Se observó que el valor fue significativamente mayor en el tratamiento que en el grupo placebo. De hecho, en el grupo de mepolizumab los valores disminuyeron, mientras que en el grupo placebo se observó un aumento de los parámetros.
    3. Reslizumab: Es otro anticuerpo monoclonal anti-IL-5, indicado también para pacientes con asma eosinofílica. Pacientes tratados con reslizumab muestran mejoría en el FEV136. Rial y colaboradores37 evaluaron a pacientes tratados con reslizumab y mepolizumab, observando un descenso en un tipo de ARN mensajero, el miR-338-3p, que regula vías importantes en el asma, pudiendo estar implicado en la remodelación de las vías respiratorias.
    4. Benralizumab: Se trata de un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la IL-5. Estudios mediante biopsias bronquiales de pacientes con asma eosinofílica grave tratados con benralizumab mostraron una disminución de la masa muscular en la vía aérea38 y un descenso significativo del recuento de eosinófilos en la lámina propia de las vías respiratorias antes y después del tratamiento39. Estos hallazgos son respaldados con la mejoría en el FEV1 en pacientes con este tratamiento, lo que sugiere que los cambios inducidos en la función pulmonar son resultado de mejoras estructurales de las vías respiratorias por mejoría del remodelado bronquial40.
    5. Dupilumab: Es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la IL-4 que produce un bloqueo de la señalización tanto de la IL-4 como de la IL-13. Este fármaco ha demostrado una mejoría rápida y duradera del FEV141, lo que sugiere que podría ejercer un efecto positivo en la remodelación estructural de las vías respiratorias. Además, en un modelo de ratón con asma, el bloqueo dual de IL-4/IL-13 con dupilumab impidió la infiltración de eosinófilos en el tejido pulmonar sin afectar a los eosinófilos circulantes42.
    6. Tezepelumab: Es un anticuerpo monoclonal contra la TSLP (linfopoyetina estromal tímica). Los estudios realizados en diferentes modelos animales usando anticuerpos TSLP han demostrado que su bloqueo reduce la inflamación de la vía aérea, la hiperreactividad y el remodelado de las vías respiratorias43. El estudio CASCADE44 evaluó los efectos de tezepelumab en la remodelación de las vías respiratorias mediante la realización de biopsias broncoscópicas en pacientes con asma de moderada a grave. Tezepelumab causó una mayor reducción de los eosinófilos submucosos de las vías respiratorias en comparación con el placebo, sin otros cambios significativos.


Conclusiones

El remodelado bronquial es una entidad todavía sin claros factores de riesgo definidos que nos ayuden a actuar profilácticamente con el objetivo de reducir su desarrollo. Asimismo, no existe clara evidencia de ninguna terapia que pueda prevenir, detener o revertir este remodelado, a pesar de que los tratamientos biológicos han abierto un nuevo capítulo en el tratamiento del asma grave. Por todo ello, es esencial comprender la patogenia de la remodelación de la pared de la vía aérea favoreciendo la investigación en este sentido45. Estos anticuerpos biológicos dirigidos a moléculas involucradas en la fisiopatología del asma han hecho posible tratar a los pacientes más graves utilizando fármacos orientados al fenotipo. Sin embargo, a pesar de que alguno de estos fármacos ya lleva tiempo con nosotros, otros muchos son nuevos en este campo y poco se sabe sobre su efecto en la remodelación, una característica clínica clave del asma grave. Los datos disponibles hasta la fecha confirman, con un alto grado de probabilidad, su papel beneficioso en la reversión del remodelado; sin embargo, son necesarias futuras investigaciones de estas terapias biológicas disponibles y futuras en el asma grave46. Tsuge y colaboradores47 concluyen en su revisión que la supresión temprana de la inflamación de las vías respiratorias en el asma infantil y la prevención de las exacerbaciones del asma con un tratamiento específico pueden mejorar la maduración pulmonar, lo que conduce a una buena función pulmonar y a la prevención de la obstrucción crónica al flujo aéreo en la edad adulta.

Asimismo, en la actualidad el término “remisión del asma” está empezando a coger fuerza en los artículos científicos, complementándose con el de remodelación de las vías respiratorias. Aunque en el asma no es habitualmente utilizado todavía, en otras enfermedades inflamatorias está bien definido, como en la artritis reumatoide o en enfermedades inflamatorias intestinales. La remisión del asma se caracteriza por un alto nivel de control de la enfermedad, incluyendo la ausencia de síntomas y exacerbaciones y la normalización de la función pulmonar. Por otro lado, en aquellos que desarrollan una remisión sintomática del asma las anormalidades patológicas persistentes son comunes, lo que conlleva un riesgo de recaída en cualquier momento, por lo que la remisión completa requiere la normalización o estabilización de cualquier problema subyacente además de la remisión sintomática48. La remisión completa sería el resultado óptimo, pero puede no ser alcanzable o medible en muchos entornos, en cuyo caso la remisión clínica puede ser un objetivo pragmático y valioso. El desarrollo de nuevas terapias dirigidas contra el asma brinda la oportunidad de replantear el objetivo del tratamiento del asma, desde el control de la enfermedad hasta la remisión de la misma. El concepto de “control” de la enfermedad tiene un valor clínico, pero está orientado solo al estado actual del paciente y no es un objetivo tan estricto como la remisión de la enfermedad. Tener como meta del tratamiento la remisión del asma proporcionaría un objetivo ambicioso para nuevas terapias y podría permitir un cambio de paradigma en el manejo de la enfermedad49, pero la trayectoria exacta de la remisión aún debe explorarse y definirse. Las guías clínicas de asma, en el futuro, deberían incluir una definición de remisión como objetivo del tratamiento. Sin embargo, reconociendo lo anteriormente expuesto y evaluando el horizonte prometedor de la investigación, estamos mucho más cerca de alcanzar el objetivo de una mejoría del remodelado bronquial que conlleve, incluso, una remisión de la enfermedad asmátical48.

 

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