Revista de asma 2016-01-03

Pereira-Vega A, Sánchez-Ramos JL, Alwakil Olbah M. Rev Asma. 2016;1(1):14-21

Ciclo menstrual y asma en la mujer

Autores

Antonio Pereira-Vegaa, José Luis Sánchez-Ramosb, Michael Alwakil Olbahc

a UGC de Neumología y Alergia. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva, España
b Departamento de Enfermería. Universidad de Huelva. Huelva, España
c Hospital Virgen de las Montañas. Villamartín, Cádiz, España

Correspondencia

Antonio Pereira-Vega
UGC de Neumología y Alergia. Hospital Juan Ramón Jiménez
Puerto, 32, 7º izquierda. 21001 Huelva, España
Tel.: 629 50 44 26. E-mail: apv01h@gmail.com

Resumen

El ciclo menstrual puede influir en las manifestaciones y características de algunas enfermedades padecidas por la mujer en edad fértil. Entre estas enfermedades se encuentra el asma bronquial.

Esta influencia del ciclo menstrual en el asma de la mujer se puede manifestar especialmente en el empeoramiento cíclico de sus síntomas en un periodo específico del ciclo menstrual, destacando por su frecuencia y significación clínica el periodo premenstrual, entidad definida como asma premenstrual.

Actualmente se considera el asma premenstrual como un fenotipo especial del asma en la mujer fértil en el que persisten muchos interrogantes respecto a su definición, manifestaciones clínicas, nivel de gravedad, etiopatogenia y tratamiento.

Aunque las variaciones de las hormonas sexuales femeninas a través del ciclo menstrual parecerían ser la hipótesis más sugerente para explicar su patogenia, los datos no confirman dicha hipótesis, al menos al estudiar los niveles sanguíneos de las mismas a través del ciclo en mujeres asmáticas con o sin asma premenstrual. La posible influencia de dichas hormonas en los distintos mediadores inflamatorios (leucotrienos o citoquinas) o la interacción de factores metabólicos (tejido adiposo y obesidad) pueden influir en su relación. Tampoco existe un tratamiento específico actualmente consensuado.

Futuros estudios multidisciplinares bien diseñados, con criterios específicos en su definición y una clara comparación entre mujeres asmáticas con y sin asma premenstrual nos podrán aportar luces sobre esta entidad.

Introducción

El asma es una enfermedad heterogénea, que generalmente se caracteriza por una inflamación crónica de las vías aéreas. Se define por las manifestaciones clínicas de síntomas respiratorios, como sibilancias, dificultad respiratoria, opresión torácica y tos, que varían a lo largo del tiempo y en su intensidad, junto con una limitación variable del flujo aéreo espiratorio1. El asma en la mujer es la enfermedad asmática que ocurre en una persona del sexo femenino, especialmente caracterizada por la complejidad de sus manifestaciones2.

El asma en la mujer tiene unas connotaciones especiales que implican distintos factores, entre los que se encuentran las hormonas sexuales femeninas, la psicología propia de la mujer o la influencia de los factores ambientales sobre unas características genéticas específicas (epigenética), entre otros3.

Estos factores, y en especial las hormonas sexuales, influirían en la prevalencia de asma a lo largo de las diferentes etapas de la vida de la mujer, en la existencia de posibles fenotipos específicos (asma y menarquia, asma premenstrual4, asma y embarazo5 y asma y menopausia), en determinadas características propias de la relación entre el asma y la sexualidad6 o en su gravedad.

Respecto a la prevalencia del asma en las diferentes etapas de la vida, en los primeros años de vida es más frecuente en los niños7 y posteriormente, con el desarrollo sexual y la menarquia, lo es en el sexo femenino8. Los cambios en las hormonas sexuales femeninas también influyen en el ciclo menstrual de la mujer en su periodo fértil, en el embarazo9 y en el periodo peri- y posmenopáusico10.

En esta revisión nos centraremos en el ciclo menstrual, la influencia de las hormonas sexuales en el periodo fértil de la mujer y su relación con el asma bronquial. Analizaremos la influencia del ciclo menstrual en diferentes enfermedades que pueden aparecer en la mujer y especialmente en el asma bronquial. Posteriormente, analizaremos cómo puede influir el asma en las características del ciclo menstrual y cómo puede influir este en la propia enfermedad asmática.

El ciclo menstrual

El ser humano es una de las pocas especies que tienen un ciclo reproductor mensual11. En un momento determinado de la evolución, el ciclo reproductor humano adquirió la misma duración que el ciclo lunar, aunque hoy día todavía se desconoce la razón12,13. El desarrollo del ciclo menstrual está controlado por las diferentes hormonas sexuales femeninas (Figura 1) y afecta tanto al útero como al ovario. Durante este ciclo se producen el crecimiento y el desprendimiento del revestimiento uterino o endometrio. Sus fases son: preovulatoria o folicular, ovulatoria, y posovulatoria o luteínica. El inicio del ciclo coincide con el primer día de la menstruación, en la que se desprende el endometrio, volviendo a crecer después de la fase menstrual. Esta fase se conoce como fase proliferativa. El crecimiento del endometrio se detiene coincidiendo con la ovulación y las glándulas se hacen más activas, fase que se conoce como fase secretora14. Tras la ovulación, la fase luteínica dura catorce días, terminando con el inicio de la nueva menstruación. La duración media de este ciclo es de 28 ± 5 días, y es necesario un eje endocrino hipotalámico-hipofisario-ovárico intacto, la presencia de folículos con capacidad de respuesta en los ovarios y un útero funcional15,16 para que dicho ciclo se desarrolle con normalidad17. El periodo premenstrual corresponde a los cinco días previos al inicio de la menstruación y al primer día de la misma.

Figura 1. Ciclo ovárico y ciclo menstrual de la mujer

Chris 73, MenstrualCycle / Wikimedia Commons [GFDL 1.3 (www.gnu.org/licenses/fdl-1.3.html) or CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons” https://commons.wikimedia.org/wiki/File%3AMenstrualCycle.png

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Influencia del ciclo menstrual en la salud de la mujer fértil

El ciclo menstrual puede influir de diversas formas en algunas enfermedades padecidas por la mujer18,19. De esta manera, se ha objetivado un empeoramiento de algunas enfermedades en algún periodo concreto del ciclo menstrual. El más referido ha sido el periodo premenstrual, en el que se ha objetivado un empeoramiento en enfermedades mentales preexistentes, como ansiedad20 o trastornos bipolares; un estímulo para iniciar los síntomas físicos y psíquicos relacionados con el síndrome disfórico premenstrual21; o un empeoramiento en acné, diabetes22, psoriasis, porfiria, epilepsia23, síntomas nasales24, enfermedad de Ménière25, enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn)26, cardiopatía isquémica27,28, alteraciones corneales y glaucoma, enfermedades neurológicas como el Parkinson29, esclerosis múltiple, migraña30, miastenia gravis, urticaria, síndrome de Behçet y asma31,32, entre otras33.

Estos datos sugieren que, de alguna forma, estas enfermedades tienen relación con los niveles de las hormonas sexuales femeninas o el ciclo menstrual. La isquemia miocárdica es más fácil de inducir cuando los estrógenos tienen niveles bajos, a lo largo del ciclo menstrual28.

Por otro lado, diversas enfermedades, como la diabetes tipo 1, pueden actuar como factor de riesgo independiente para producir alteraciones del ciclo menstrual en mujeres jóvenes34.

Relación entre el ciclo menstrual y el asma en la mujer en edad fértil

La influencia parece ser bidireccional: tanto puede influir el asma en las características del ciclo menstrual de las mujeres asmáticas como el propio ciclo menstrual en las características del asma que padece la mujer.

INFLUENCIA DEL ASMA EN EL CICLO MENSTRUAL

Cuando se han comparado mujeres sanas con mujeres asmáticas, estas últimas presentan mayores alteraciones de las hormonas femeninas, lo que repercute en alteraciones del ciclo menstrual.

INFLUENCIA DEL CICLO MENSTRUAL EN EL ASMA

El ciclo menstrual puede influir de diversas maneras en la enfermedad asmática. Una menarquia precoz aumenta la concentración de estrógenos y progesterona y el riesgo de padecer asma bronquial35,36. Lieberoth et al.36 plantean que factores hormonales, inmunológicos, genéticos y ambientales pueden explicar esta relación, aunque refieren que son necesarios más estudios para demostrarlo. También se ha referido mayor prevalencia de asma en las mujeres que tienen ciclos menstruales irregulares por desarreglos hormonales37,38. Las mujeres con oligomenorrea, independientemente de su masa corporal y de la actividad física que realicen, ven disminuida su función pulmonar, y más si son asmáticas. Svanes et al.37 indican que estas menstruaciones irregulares pueden estar motivadas también por otras causas, como la lactancia, dispositivos hormonales intrauterinos, problemas de infertilidad o medicaciones hormonales para aumentar la fertilidad. En algunos de estos grupos, aunque con resultados dispares, también se ha encontrado mayor prevalencia de asma. Respecto a la relación entre los tratamientos para la infertilidad y el asma, hay autores que refieren un incremento de asma en los descendientes de las mujeres que han recibido dichos tratamientos39,40.

En diversos periodos del ciclo menstrual se ha observado un empeoramiento “periódico” de los síntomas asmáticos. El periodo más referido, estudiado y publicado ha sido el empeoramiento premenstrual del asma bronquial, entidad conocida desde hace muchos años41,42 y que recibe el nombre de asma premenstrual43 (APM). De todas formas, en referencia al empeoramiento de los síntomas asmáticos en algún periodo del ciclo menstrual, hay otros autores que refieren dicho empeoramiento en el periodo periovulatorio44,45 o, incluso, en la mitad de la fase preovulatoria o de la fase lútea46,47.

Seguidamente desarrollaremos el ASMA PREMENSTRUAL, entidad en la que nuestro grupo ha tenido y sigue teniendo interés48,49 desde hace muchos años.

EMPEORAMIENTO DEL ASMA EN ALGÚN PERIODO DEL CICLO MENSTRUAL (ASMA PREMENSTRUAL)

En un editorial publicado recientemente por nuestro grupo50, indicábamos en su inicio que se considera asma premenstrual el empeoramiento del asma que presentan algunas mujeres en edad fértil en el periodo premenstrual. Su verdadera existencia como posible fenotipo de la enfermedad asmática y su definición, etiopatogenia y tratamiento todavía no tienen una respuesta definitiva.

Seguidamente nos hacíamos una serie de preguntas sobre esta entidad, para la que, a nuestro criterio, no tenemos actualmente unas respuestas convincentes. A continuación expondremos algunas de estas cuestiones:

Respecto a su definición

¿Qué significa deterioro premenstrual del asma? Se refiere a un empeoramiento de los síntomas asmáticos, de la función pulmonar, de diversos marcadores de la inflamación o de todos ellos en su conjunto.

En los primeros estudios43,51 se requería solamente una respuesta positiva a la pregunta: ¿Empeora su asma antes de la menstruación? Posteriormente, diversos estudios empezaron a intentar sistematizar, de alguna forma, una serie de criterios para intentar minimizar el componente subjetivo derivado de la respuesta a la simple pregunta previa. De esta forma, autores como Ensom52 y Eliasson53 propusieron para su definición una metodología en la recogida de los síntomas y un análisis estructurado posterior para considerar que una paciente tiene criterios de asma premenstrual. A pesar de su ingenio, se mantenía un discreto componente subjetivo, pues era la misma mujer la que recogía de forma sistematizada los síntomas. Por último, otros autores requieren para su definición la apreciación del empeoramiento premenstrual por métodos objetivos. En este sentido, se han empleado las mediciones del peak flow54, la espirometría55 o la objetivación de un incremento de la hiperreactividad bronquial56 en este periodo premenstrual. Al respecto, tampoco es uniforme el deterioro premenstrual (en relación con el preovulatorio) que se exige en estas mediciones, y mientras unos autores exigen un deterioro superior el 20%52, otros requieren un 40%57. Otras mediciones objetivas han sido la apreciación del aumento de los marcadores de inflamación, como el óxido nítrico58, o de la eosinofilia en esputo59. Nuestro grupo32 ha clasificado las distintas definiciones como subjetivas, semiobjetivas o claramente objetivas y ha analizado la relación entre ellas. En dicho trabajo concluimos que el criterio semiobjetivo en un ciclo menstrual completo era el que mejor reflejaba la realidad del asma premenstrual. Las diferentes definiciones aplicadas en los diferentes estudios pueden explicar la gran variabilidad encontrada en la prevalencia de APM (del 11% al 47%), y obligan a unificar criterios para obtener conclusiones fiables.

Otra cuestión respecto a su definición sería la siguiente: en las mujeres que experimentan un empeoramiento premenstrual de sus síntomas, ¿en cuántos ciclos se deben cumplir los distintos criterios exigidos?

Mientras que algunos autores solo requieren que el deterioro ocurra en un ciclo52,60,61, otros exigen que ocurra en varios ciclos consecutivos62. Por tanto, cabría preguntarse si las mujeres con APM cumplen los criterios de esta en todos los ciclos menstruales. Al respecto, Agarwall et al.51 reportan que, tras analizar cuatro ciclos consecutivos, el 61% de las mujeres con APM muestran deterioro premenstrual en todos los ciclos, el 39% en dos o tres ciclos y solo una paciente empeoraba cada tres o cuatro ciclos. Según estos datos, ¿en cuántos ciclos se deben cumplir los distintos criterios exigidos? Igualmente, según estos datos existe bastante probabilidad de que analizando un solo ciclo menstrual podamos detectar a la mayoría de las asmáticas con APM.

El hecho de tener APM, ¿puede variar a lo largo de los diferentes ciclos durante un mismo año? ¿Puede variar a lo largo de los años? ¿Algunas mujeres podrían referir empeoramiento de sus síntomas asmáticos en el periodo premenstrual en un ciclo y empeoramiento preovulatorio en otro, o en ambos periodos en un ciclo menstrual concreto? No hemos apreciado publicaciones al respecto, pero alguna de las pacientes que hemos analizado en nuestros estudios nos lo ha referido.

¿Por qué algunas mujeres tienen este empeoramiento en otras fases del ciclo menstrual, como refieren Macsali et al.47, entre otros? Muchas de estas preguntas, a nuestro criterio, siguen sin una respuesta convincente.

Respecto a su etiopatogenia

Actualmente no se conoce de forma clara la etiopatogenia del APM. Como es lógico, se han sugerido fundamentalmente factores hormonales y, especialmente, la caída premenstrual de los estrógenos y la progesterona o las variaciones en el cociente estrógeno/progesterona63,64. Sin embargo, el intento de demostrar una relación entre los niveles sanguíneos de las diferentes hormonas sexuales y el APM ha mostrado datos contradictorios y en la mayoría de los estudios no se ha podido mostrar diferencias en los niveles sanguíneos obtenidos entre las mujeres asmáticas, con o sin APM65. De todas formas, la hipótesis más sugestiva para explicar el APM sigue siendo, a nuestro criterio, las variaciones de las hormonas sexuales femeninas. Sin embargo, puede que la actuación de las mismas no sea directa, sino a través de mediadores, y por ello no se correlacione claramente con los niveles sanguíneos de las hormonas en los diferentes periodos del ciclo menstrual de la mujer. Las hormonas femeninas parecer modular la producción de múltiples sustancias que provocan inflamación, y entre estos mediadores se han sugerido distintas sustancias relacionadas con la misma, como las catecolaminas, leucotrienos LTC457,66, prostaglandinas E2 y F2α67 y citoquinas68. A pesar de ello, ninguna de estas hipótesis se ha confirmado claramente. Al respecto, Taillé et al.69 insisten en que la hipótesis más sugestiva para explicar las variaciones que sufre el asma de algunas mujeres a través del ciclo menstrual son los cambios en las hormonas sexuales femeninas, al influir en las vías respiratorias modulando el tono de las mismas y su inflamación. Los mismos autores reconocen, no obstante, que los niveles sanguíneos de estas hormonas no han explicado su papel en la etiopatogenia del APM ni se ha demostrado claramente su efectividad en su tratamiento. Estos autores plantean la posible influencia de las modificaciones en el tejido adiposo en la interacción entre las hormonas sexuales y el asma en la mujer. También se ha relacionado el APM con otras hormonas, como la testosterona69-72, aunque reconociendo que la relación tendría una escasa relevancia clínica.

Otros factores implicados han sido la atopia73, factores psicológicos, una menor resistencia a infecciones o el aumento de la hiperactividad bronquial74. También se han implicado factores genéticos, como una mayor frecuencia del genotipo con el alelo funcional de la glutatión transferasa T1 (GSTT1)75 en las mujeres con asma premenstrual, que se relaciona con el metabolismo de las prostaglandinas, leucotrienos y hormonas sexuales, o el componente genético asociado a la atopia, que podría explicar la relación entre IgE total y asma premenstrual encontrada por algunos estudios72,75. Otros factores, como la sensibilidad a la aspirina76, la edad de la menarquia o el índice de masa corporal (IMC)77 se han relacionado con el asma premenstrual, aunque, de nuevo, con resultados contradictorios78. En resumen, a pesar de los estudios y revisiones publicadas sobre la etiopatogenia del APM los resultados no son concluyentes79-83, y persisten las incógnitas sobre cuáles son los factores causales de esta entidad.

Respecto a su tratamiento

Si no se conoce la etiopatogenia del APM difícilmente podremos tener un tratamiento específico para esta entidad. El asma premenstrual se puede manifestar como un empeoramiento leve de los síntomas asmáticos en el periodo premenstrual, y en estos casos un incremento de la medicación habitual puede ser suficiente para controlar los síntomas. Sin embargo, en otras ocasiones las pacientes pueden experimentar crisis severas, con frecuentes visitas a urgencias, ingresos hospitalarios o incluso crisis de asma de riesgo vital78. Estos últimos casos son los que requerirían especialmente un tratamiento específico. Al respecto, se ha asociado el APM con un asma de especial gravedad72, aunque nuestro grupo ha demostrado que se puede tener en cualquier nivel de gravedad73.

Se han analizado distintos tratamientos específicos para el APM, sin que exista actualmente ninguno claramente aceptado. Como la hipótesis más atractiva para explicar el APM es la hormonal, se han planteado diversos tratamientos con diferentes hormonas sexuales femeninas. Se han utilizado progesterona oral o intramuscular84,85, estrógenos60, anticonceptivos orales con asociaciones de estrógenos y progesterona54,86 y análogos de las gonadotrofinas87, sin que ninguno de ellos, bien por su escasa efectividad o bien por efectos secundarios poco asumibles, esté aceptado. Otros tratamientos empleados han sido los antagonistas de los leucotrienos57,88 y el meclofenamato sódico89. Aunque se han descrito casos puntuales en los que se ha obtenido un beneficio clínico, no tienen evidencia científica para su aplicación actual. Actualmente nuestro grupo está realizando un estudio experimental con un diseño cruzado para valorar en el APM el efecto de un suplemento dietético con el fitoestrógeno genisteína49. Dicho estudio se sustenta en la relación que hemos encontrado entre el APM y los síntomas relacionados con el síndrome premenstrual90, donde está aceptada la utilización de los fitoestrógenos91, y los escasos efectos secundarios descritos con estas sustancias. Los fitoestrógenos son estrógenos naturales que pueden modificar los niveles de los estrógenos, tanto con un papel agonista como antagonista en función del tejido sobre el que actúen, y se han utilizado en el síndrome premenstrual92, en la mujer posmenopáusica93 y en la mejora de los síntomas asmáticos94.

Como resumen de este apartado, a nuestro criterio se requiere, respecto a la búsqueda de tratamientos específicos para el APM, ensayos clínicos bien diseñados que comparen a mujeres asmáticas con o sin asma premenstrual, de doble ciego, aleatorizados y controlados por placebo.

Conclusiones

  1. El asma en la mujer tiene unas connotaciones especiales, en las que intervienen diversos factores, entre los que se encuentran las hormonas sexuales femeninas y, secundariamente, el ciclo menstrual de la mujer en la edad fértil.
  2. Existe una clara relación entre el ciclo menstrual y las manifestaciones de múltiples enfermedades que puede padecer la mujer a lo largo de su vida, entre las que destacamos en esta monografía el asma bronquial.
  3. Esta relación debería ser explicada básicamente por los niveles de las hormonas sexuales femeninas a lo largo del ciclo. Sin embargo, no se han encontrado en la actualidad evidencias en la relación entre los niveles sanguíneos de las referidas hormonas y estas enfermedades.
  4. Respecto al asma bronquial, la entidad más destacada ha sido el fenotipo denominado asma premenstrual.
  5. Persisten muchas dudas respecto a la etiopatogenia y, secundariamente en su tratamiento específico, respecto al asma premenstrual. Futuros estudios multidisciplinares59 (realizados por ginecólogos, endocrinos, neumólogos, etc.) bien diseñados con criterios específicos en su definición y una clara comparación entre mujeres asmáticas con y sin asma premenstrual, nos podrán aportar luces sobre esta entidad.

Declaración

El manuscrito presentado no ha sido publicado previamente en otras revistas. Todos los autores están de acuerdo en su contenido y ceden los derechos de publicación en su totalidad a la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR).

Declaración de conflicto de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés relacionado directa o indirectamente con los contenidos del manuscrito.

Agradecimientos

A todo el personal investigador y técnico que ha participado en nuestros estudios sobre el asma premenstrual desde 2003, así como a las mujeres asmáticas que colaboraron voluntariamente.

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