Autor: Dr. Marc Miravitlles, vicepresidente de la ERS

El déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son dos enfermedades estrechamente relacionadas y a las que he dedicado la mayor parte de mi carrera, por este motivo las elegí como tema central de la conferencia Manuel Tapia de 2024. Las primeras evidencias del DAAT aparecen en personas que vivieron en el siglo XIII, una de ellas en el norte del continente americano y la otra en Italia, en ambos casos se realizaron estudios necrópsicos que demostraron unos hallazgos histológicos y genéticos compatibles con el DAAT. Posteriormente, otros personajes históricos han presentado unos rasgos patológicos compatibles con el DAAT, como se pudo observar en el poeta italiano del siglo XVIII Niccolò Ugo Foscolo y también en el músico Frederic Chopin, ambos afectados y fallecidos por una clínica compatible con el DAAT.

El DAAT se describió por primera vez en Malmö (Suecia) por el profesor Carl Bertil Laurell y su ayudante Sten Eriksson que identificaron la falta de la banda alfa-1 en el proteinograma de una serie de pacientes analizados en su laboratorio. Gracias a sus investigaciones se pudo relacionar la falta de esta banda alfa-1 con la carencia de una proteína que se había identificado hacía poco tiempo en Alemania como una antiproteasa del plasma y se le llamó alfa-1 antitripsina (aunque después se demostró que su sustrato principal no era la tripsina sino la elastasa del neutrófilo); más adelante pudieron relacionar la falta de esta antiproteasa con la aparición precoz de enfisema pulmonar y también con un riesgo elevado de enfermedad hepática.

El DAAT ha aportado diversos avances al estudio de la EPOC, entre ellos la llamada teoría proteasa / antiproteasa en la génesis del enfisema; también la importancia que tiene el consumo de tabaco en la evolución de la enfermedad pulmonar, la descripción de los diferentes fenotipos clínicos de la EPOC y, más recientemente, el desarrollo de la densitometría pulmonar por tomografía computarizada como un parámetro de medida de la eficacia de los tratamientos que se están desarrollando también para la EPOC.

Los fenotipos de la EPOC ya se describieron en la segunda mitad del siglo XX, y gracias a los trabajos de Gordon Snider se identificaron hasta once tipos clínicos distintos de EPOC; lo que ocurre es que no existían tratamientos específicos para tantos tipos, por lo que la primera edición del documento de la Global Strategy for Obstructive Lung Disease (GOLD) basó el tratamiento farmacológico de la EPOC tan solo en el grado de obstrucción pulmonar medido por el flujo espiratorio máximo en 1 segundo (FEV1). No fue hasta 2010 en que se reconoció la importancia de los fenotipos de la EPOC para poder dirigir el tratamiento y esto se incorporó en la primera guía española de la EPOC (GesEPOC) que se publicó en el año 2012. En ella se identificaban los fenotipos de la bronquitis crónica, el enfisema, el agudizados frecuente y el fenotipo mixto EPOC/asma o ACO. La guía GesEPOC tuvo una gran difusión internacional y fue imitada por otras guías posteriores como la guía de la República Checa y la guía finlandesa. Más adelante, en 2017, se publicó una reedición o actualización de la guía GesEPOC que mantenía los fenotipos clínicos, pero simplificó de forma muy importante los criterios diagnósticos de ACO. Esta nueva guía también alcanzó una gran difusión e incluso se publicó una edición para la República Popular China. Finalmente, en 2021 se ha publicado la última actualización de la guía en la cual ha tenido un papel muy importante el eosinófilo, que es una célula sanguínea que nos permite personalizar el tratamiento e identificar a pacientes que serán buenos respondedores al tratamiento antiinflamatorio con corticosteroides inhalados.

Pero volvamos al DAAT; nos quedamos en la segunda mitad del siglo XX y en la década de 1970 se reconoció la importancia de desarrollar tratamientos específicos para esta enfermedad que puede afectar a un número importante de personas de raza caucásica. En Estados Unidos, impulsados por los trabajos del profesor Ronald G Crystal, se puso a punto el tratamiento aumentativo con alfa-1 antitripsina procedente de plasma de donantes. Este tratamiento consigue aumentar las concentraciones de alfa-1 plasmáticas de los pacientes hasta alcanzar niveles parecidos o a veces superiores a los que se encuentran en individuos sanos. Las primeras evidencias de la eficacia bioquímica de este tratamiento se publicaron en 1987 y en 1989 se inició el tratamiento de los dos primeros pacientes diagnosticados en España en el hospital Vall d’Hebron de Barcelona por parte del Dr. Rafael Vidal. Estos dos primeros pacientes tratados se publicaron en 1991 para dar a conocer la posibilidad de iniciar este tratamiento en nuestro país; precisamente esta posibilidad aumentó el interés en el diagnóstico de estos pacientes y puso de relieve la necesidad de organizar un Registro Nacional con expertos de toda España que tuvieran interés en esta patología. Finalmente, el registro español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina (REDAAT) empezó a caminar en el año 1993 y desde entonces ha ido sumando más profesionales y pacientes que han aportado sus datos para conocer mejor la historia natural de esta enfermedad. En 1999 el REDAAT pasó a formar parte del registro internacional A.I.R. (Alpha-1 International Registry), que llegó a incluir más de 3000 pacientes, aunque este registro internacional no fue capaz de fidelizar a muchos de sus participantes y no consiguió incluir suficientes datos de seguimiento de los pacientes registrados. En cualquier caso, A.I.R. fue muy útil para dirigir el desarrollo de ensayos clínicos y para crear una comunidad, sobre todo a nivel europeo, de investigadores interesados en el DAAT.

Tras la primera década del 2000 era evidente que en el estudio del DAAT los Estados Unidos estaban tomando la delantera a través de instituciones como la Alfa One Foundation (AOF), que organizó un registro liderado por pacientes que ha conseguido incluir un número muy elevado de participantes. Ante esta perspectiva, la European Respiratory Society (ERS) decidió estimular primero la publicación de una guía para el tratamiento del DAAT y a posteriori financiar un Clinical Research Collaboration (CRC) sobre DAAT, cuyo objetivo principal era crear un registro prospectivo internacional de pacientes con DAAT y que recogiera datos clínicos de elevada calidad. Este registro, llamado EARCO (European Alpha-1 Research Collaboration) International Registry se inició en 2020 y en la actualidad incluye más de 3000 pacientes (www.earco.org), pero lo que es más importante es que hay un número elevado de seguimientos, de manera que hay pacientes en la actualidad que ya están en su cuarto año de seguimiento.

La existencia del registro EARCO no implica que los registros nacionales hayan desaparecido, sino que se mantienen integrados dentro de la estructura del registro internacional, de esta manera el registro español de déficit de alfa-1 antitripsina está constituido por todos los investigadores y pacientes españoles incluidos en EARCO, de la misma forma el registro portugués o el registro canadiense también se han estructurado dentro del registro internacional EARCO.

La situación actual del DAAT y la EPOC abre nuevas perspectivas para el tratamiento. Así, en el campo de la EPOC, la aparición de los tratamientos biológicos va a suponer un avance importante, aunque probablemente no va a llegar a la mayoría de pacientes. Sin embargo, en aquellos pacientes respondedores que tengan las características biológicas adecuadas, estos tratamientos biológicos pueden suponer una mejoría muy importante en su pronóstico y en su calidad de vida. En el campo del DAAT existe aún la posibilidad de avances más importantes al ser una enfermedad genética y atribuida a la mutación de un solo gen; esto nos ofrece la posibilidad de terapias avanzadas, tipo terapias génicas, que pueden estar dirigidas a corregir esta mutación o también a corregir la expresión de esta mutación en la forma del ARN mensajero. Algunas de estas nuevas terapias ya están en fase de experimentación en humanos, en particular las que pretenden eliminar el ARN mensajero que codifica la proteína mutada y reemplazarlo por un ARN mensajero que contenga el código de la proteína normal. Es de esperar que en los próximos años podamos ver avances importantes que nos permitan dar un salto cualitativo en el tratamiento de nuestros pacientes con DAAT. Estos avances han sido posibles gracias al compromiso y al esfuerzo de tantos investigadores a lo largo de las últimas décadas desde el descubrimiento de esta enfermedad.

Bibliografia

Laurell CB, Eriksson S. The electrophoretic alpha1-globulin pattern of serum in alpha1-antitrypsin deficiency. Scan J Clin Lab Invest 1963; 15: 132-140.

Wewers MD, Casolaro MA, Sellers SE, et al. Replacement therapy for alpha 1-antitrypsin deficiency associated with emphysema. N Engl J Med 1987;316(17):1055-62.

Perciaccante A, Charlier P, Negri C, Coralli A, Appenzeller O, Bianucci R. Lessons from the Past: Some Histories of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Before Its Discovery. COPD. 2018 Feb;15(1):1-3.

Kubba AK, Young M. The long suffering of Frederic Chopin. Chest. 1998 Jan;113(1):210-6

Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA. Alpha1-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1443-1455.

Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, et al. European Respiratory Society Statement: Diagnosis and treatment of pulmonary disease in alpha-1 antitrypsin deficiency. Eur Respir J 2017; 50: 1700610.

Miravitlles M, Anzueto A, Barrecheguren M. Nine controversial questions about augmentation therapy for alpha-1 antitrypsin deficiency: a viewpoint. Eur Respir Rev. 2023 Dec 6;32(170):230170.

Blanco I, Diego I, Castañón C, et al. Estimated Worldwide Prevalence of the PI*ZZ Alpha-1 Antitrypsin Genotype in Subjects with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Arch Bronconeumol. 2023 Jul;59(7):427-434.

Vidal R, Miravitlles M, de Gracia X, et al. [Replacement therapy of emphysema caused by alpha 1-antitrypsin deficiency]. Med Clin (Barc). 1991 Feb 9;96(5):180-182.

Miravitlles M, Vidal R, Barros-Tizón JC, et al. Usefulness of a national registry of alpha-1-antitrypsin deficiency. The Spanish experience. Respir Med. 1998 Oct;92(10):1181-1187.

Luisetti M, Miravitlles M, Stockley RA. Alpha-1-antitrypsin deficiency: a report from the 2nd meeting of the Alpha One International Registry, Rapallo (Genoa, Italy), 2001. Eur Respir J 2002; 20: 1050-1056.

Miravitlles M, Turner AM, Torres-Duran M, et al. Clinical and functional characteristics of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency: EARCO international registry. Respir Res. 2022 Dec 16; 23(1): 352.

Torres-Durán M, López-Campos JL, Rodríguez-Hermosa JL, et al. Demographic and clinical characteristics of patients with α1-antitrypsin deficiency genotypes PI*ZZ and PI*SZ in the Spanish registry of EARCO. ERJ Open Res. 2022 Sep 26; 8(3): 00213-2022.