Dr. David de la Rosa Carrillo y Dr Gutiérrez Pereyra
Servicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

A continuación, les presentamos los resúmenes de una selección de 7 artículos recientes, sobre diversos aspectos relacionados con la COVID-19. Hemos intentado que se trate de artículos que puedan ser de interés para aquellos neumólogos que no se dedican habitualmente al manejo de pacientes con esta nueva enfermedad. Nos hemos decantado por un artículo que resume los resultados de una importante serie de necropsias, dos artículos sobre el siempre controvertido tema de la anticoagulación terapéutica vs. profiláctica, dos artículos sobre el uso de nuevos tratamientos biológicos/inmunomoduladores (tocilizumab y baricitinib) y finalmente, dos artículos sobre un tema muy importante en nuestra especialidad, como es el uso del soporte respiratorio no invasivo.

1. Elsoukkary SS, Mostyka M, Dillard A, et al. Autopsy Findings in 32 Patients with COVID-19: A Single-Institution Experience. 2021;88(1):56-68.

El examen postmortem es una herramienta valiosa para entender la patobiología de esta nueva enfermedad. El propósito de este estudio es describir los hallazgos clínicos y patológicos en los principales sistemas orgánicos de 32 pacientes (22 hombres y 10 mujeres con una edad media de 68 años) que murieron por la infección por COVID-19. Los hallazgos más relevantes fueron la presencia de una enfermedad tromboembólica generalizada (88%), daño alveolar difuso (94%), nefropatía diabética (57%), estructuras basófilas de gran tamaño en endotelio sinusoidal hepático (36%) y abundantes células inmunoblast-like en los ganglios linfáticos.

Esta serie de autopsias de pacientes con COVID-19 confirma la observación de que la mayoría de los pacientes gravemente afectados presentan patología pulmonar, trombosis microscópica generalizada, y hallazgos característicos en el hígado y los ganglios linfáticos.

2. REMAP-CAP Investigators; ACTIV-4a Investigators; ATTACC Investigators. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):777-789.

Como acabamos de ver, la trombosis contribuye a la morbilidad y la mortalidad en los pacientes con COVID-19. Ante la hipótesis de que la anticoagulación a dosis terapéuticas mejoraría su evolución clínica, se llevaron a cabo dos ensayos clínicos abiertos, adaptativos, multiplataforma y aleatorizados en pacientes con COVID-19, asignados a heparina a dosis terapéutica vs. profiláctica. Sus objetivos fueron evaluar la supervivencia intrahospitalaria y el número de días sin necesidad de soporte de órganos. Los controvertidos y sorprendentes resultados de ambos ensayos fueron publicados recientemente en la revista New England Journal of Medicine.

El primer ensayo se llevó a cabo en 1098 críticos pacientes (534 con dosis terapéutica y 564 con dosis profiláctica). Se detuvo cuando se cumplió el criterio preespecificado de futilidad de la anticoagulación con heparina a dosis terapéutica: las dosis terapéuticas no se asociaron a una mayor supervivencia hasta el alta hospitalaria o a un mayor número de días sin necesidad de soporte cardiorespiratorio. Se produjeron hemorragias graves en 3,8% de los pacientes con dosis terapéuticas y en el 2,3% de los asignados a tromboprofilaxis.

3. ATTACC Investigators; ACTIV-4a Investigators; REMAP-CAP Investigators. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):790-802.

En este ensayo se analizaron 2.219 pacientes hospitalizados que no estaban en estado crítico. El ensayo se detuvo cuando se cumplieron los criterios preespecificados de superioridad de la anticoagulación a dosis terapéuticas. La probabilidad de que las dosis terapéuticas aumentaran los días sin soporte de órganos en comparación con la tromboprofilaxis fue del 98,6%, y la diferencia absoluta ajustada entre grupos en cuanto a la supervivencia a favor de las dosis terapéuticas fue de 4 puntos porcentuales. La probabilidad final de superioridad de las dosis terapéuticas fue del 97,3% en la cohorte de dímero-D elevado, del 92,9% en la cohorte de dímero-D bajo y del 97,3% en la cohorte de dímero-D desconocido. Hubo hemorragias graves en el 1,9% del grupo con dosis terapéuticas y en el 0,9% del de tromboprofilaxis.

Por tanto, en pacientes no críticos, una estrategia inicial de anticoagulación con heparina a dosis terapéuticas aumentó la probabilidad de supervivencia, con un menor uso de soporte cardio-respiratorio, en comparación con la tromboprofilaxis.

4. RECOVERY collaborative group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2021; 397: 1637–45.

RECOVERY es un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado, controlado, abierto que valoró la eficacia de diferentes tratamientos para paciente ingresados por COVID-19, y que ha dado lugar a varios artículos de impacto. Uno de los más importantes condujo a la inclusión de los esteroides sistémicos como parte del tratamiento habitual en pacientes con insuficiencia respiratoria.

En este artículo se valoró la eficacia y seguridad de tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de la interleucina 6, reduciendo la inflamación. Incluyó pacientes ingresados por COVID-19 con hipoxia y PCR ≥75mg/L. Se comparó el tratamiento habitual + tocilizumab vs. tratamiento estándar. El objetivo principal del estudio fue la mortalidad a los 28 días.  Se incluyeron 4116 pacientes (2022 recibieron tocilizumab y 2094 tratamiento habitual). Los resultados mostraron que tocilizumab es un tratamiento efectivo, ya que su uso se asoció a una reducción significativa de la mortalidad comparado con la terapia estándar (31% vs 35%), de la necesidad de ventilación mecánica invasiva y a un aumento de la proporción de pacientes dados de alta a los 28 días.

5. Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, et al; COV-BARRIER Study Group. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double blind, parallel group, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Aug 31:S2213-2600(21)00331-3.

Baricitinib es un inhibidor selectivo oral de la Janus quinasa 1/2 con propiedades antiinflamatorias. En este ensayo multicéntrico, internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, se evaluó la eficacia y seguridad de baricitinib en comparación con el tratamiento estándar en hospitalizados con COVID-19. Los objetivos principales fueron la progresión de la enfermedad, así como la mortalidad a los 28 y a los 60 días.

Se incluyeron 1525 participantes (764 recibieron baricitinib y 761 placebo). No hubo diferencias en la progresión de la enfermedad entre ambos grupos (27,8 vs. 30,5%). Sí que se evidenció una reducción significativa de la mortalidad en el grupo de baricitinib con respecto al tratamiento convencional a los 28 días (8 vs. 13%), lo que supuso una reducción relativa de la mortalidad del 38,2% (se evitó una muerte por cada 20 participantes tratados con baricitinib). También se evidenció menor mortalidad a los 60 días (10 vs. 15%). El perfil de seguridad fue similar al del grupo placebo.

6. Perkins GD, Ji C, Connolly BA, et al. An adaptive randomized controlled trial of non-invasive respiratory strategies in acute respiratory failure. (Preprint).

Ensayo clínico multicéntrico, abierto, adaptativo, controlado aleatorizado, de tres ramas, en adultos hospitalizados por insuficiencia respiratoria aguda secundaria a neumonía COVID-19. Se compara el soporte respiratorio no invasivo mediante CPAP, oxigenoterapia con cánulas de alto flujo (OAF) y oxigenoterapia convencional. El resultado primario es la combinación de la intubación orotraqueal o mortalidad a los 30 días.

En el grupo CPAP, la necesidad de intubación o mortalidad a los 30 días fue significativamente menor que en el grupo de oxigenoterapia convencional (36,3% vs 44,4%). Además, requirieron menos ingreso en UCI y el tiempo hasta la intubación fue mayor. Es de destacar que no hubo diferencias significativas entre el grupo OAF respecto a la oxigenoterapia convencional.

Aunque se trata de un artículo que aún no ha sido aceptado para su publicación, se trata de un subestudio del importante RECOVERY Trial, que con toda seguridad será publicado próximamente. Nos ha parecido interesante presentarlo, ya que sus resultados pueden influir en la práctica clínica, en un intento de reducir la necesidad de ventilación mecánica invasiva y, por lo tanto, de la presión en unidades de cuidados intensivos.

7. Wink JC, Scala R. Non-invasive respiratory support paths in hospitalized patients with COVID-19: proposal of an algorithm. Pulmonology. 2021 Jul-Aug;27(4):305-312.

A pesar de que la literatura apoya el uso de soporte respiratorio no invasivo (SRNI) en el manejo de la insuficiencia respiratoria aguda por COVID-19, existe gran heterogeneidad en los protocolos de uso de SRNI, tal como hemos refleja el estudio previo.

Este artículo, basado en la revisión de la evidencia científica disponible hasta el momento de la publicación, propone un algoritmo que incluye diferentes pasos y criterios clínicos para la toma de decisiones de cuándo iniciar, escalar o revaluar la necesidad de SRNI con oxigenoterapia convencional, CPAP, ventilación no invasiva (VNI) u OAF. El algoritmo también incluye criterios de intubación orotraqueal tras SRNI y el uso de SRNI tras la extubación. Se adjunta el algoritmo propuesto y tabla resumen del mismo. Es de destacar la importancia que se concede al uso del OAF como primer escalón de tratamiento de soporte respiratorio.

CONCLUSIONES

Desde que hace poco más de un año y medio se declarara la pandemia por SARS-CoV-2, el número de artículos publicado sobre esta enfermedad no tiene precedentes en la literatura científica. En el momento de escribir estas líneas, había más de 175000 publicaciones indexadas en PubMed sobre esta nueva enfermedad. Es por tanto necesario filtrar y seleccionar la información en función del interés personal, para poder hacer frente a la infodemia suscitada sobre el tema.

De la selección de artículos que hemos presentado, cabe destacar la confirmación en necropsias de la importancia que tienen los fenómenos trombóticos en la afectación pulmonar de la COVID-19. Ello justifica que se lleven a cabo estudios que traten de determinar cuáles son las dosis de anticoagulación que se deberían emplear en la práctica clínica, aunque en ocasiones los resultados resulten tan sorprendentes como en los artículos que hemos presentado, en los que parecería que dosis mayores son más eficaces en pacientes menos graves.

Por otro lado, se están publicando muchos trabajos que describen la utilidad de diversos tratamientos antiinflamatorios, más allá de los esteroides, ya claramente posicionados en el esquema terapéutico de esta enfermedad. En este sentido destacan fármacos como el tocilizumab y el baricitinib, que a raíz de los prometedores resultados obtenidos ya se han incluido en las guías de tratamiento de la COVID-19 de muchos hospitales y sistemas sanitarios.

Por último, llama la atención que después de todo este tiempo aún haya resultados contradictorios en lo referente a cuál es el sistema de SRNI más adecuado para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia respiratoria. Así, en diferentes publicaciones se ha reportado la superioridad tanto de la CPAP, de la VNI o del OAF, en función de la metodología empleada, de la experiencia del grupo investigador, o de la disponibilidad de equipos en el centro. Creemos que esto obliga a continuar avanzando en líneas de investigación que permitan determinar qué tipo de SRNI es el más efectivo para cada paciente y en cada momento. Mientras, la creación de algoritmos terapéuticos como el descrito, elaborado en base a las evidencias disponibles, permite homogeneizar de alguna manera el tratamiento que se ofrece a los pacientes con COVID-19.

Figura 1: Algoritmo para iniciar el soporte respiratorio no invasivo cuándo escalar el soporte respiratorio no invasivo, cuándo destete el soporte respiratorio no invasivo y cuándo proceder a la intubación.

COT: Conventional Oxygen therapy; CPAP: Continuous Positive Pressure Ventilation; HFNC: High Flow Nasal cannula; NIV: Non-Invasive Ventilation; PP: prone positioning; IMV: invasive mechanical ventilation. Utilizar ensayos a corto plazo (máximo 6 h); si evolución favorable, mantener 2—3 días.

Publicado con permiso del editor. Fuente original: Wink JC, Scala R. Non-invasive respiratory support paths in hospitalized patients with COVID-19: proposal of an algorithm. Pulmonology. 2021 Jul-Aug;27(4):305-312.