Monografia 02 -Infección bronquial crónica en pacientes con fibrosis quística

Quintana-Gallego E, Delgado Pecellín I, Calero Acuña C. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):86–91

Infección bronquial crónica en pacientes con fibrosis quística

Autoras:

Esther Quintana-Gallegoa,b,Isabel Delgado Pecellínc, Carmen Calero Acuñaa,b

a Unidad de Fibrosis Quística. Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla, España.
b CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES). Instituto de Salud Carlos III. Madrid, España
c Unidad de Fibrosis Quística. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla, España

Correspondencia:

Esther Quintana-Gallego
Hospital Universitario Virgen del Rocío Avda. Manuel Siurot, s/n. 41013 Sevilla, España
Tel. y fax: +34 95 501 28 57. E-mail: esther.quintana@telefonica.net

RESUMEN

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva más frecuente de la raza blanca. El deterioro de la función pulmonar está vinculado a la instauración de un círculo inflamación-infección en la vía aérea de los enfermos. Debido a estas alteraciones se modifican las defensas naturales del huésped, que se vuelve susceptible a infecciones crónicas pulmonares. La aparición de los microorganismos que colonizan la vía aérea de estos pacientes tiene un impacto decisivo en la enfermedad y es la causa más frecuente de morbimortalidad. Actualmente el patógeno mejor estudiado por su implicación clínica es Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). Sin embargo, están apareciendo otros patógenos emergentes con un importante impacto clínico y pronóstico. Por tanto, el diagnóstico microbiológico de los diferentes patógenos implicados, así como el control de esta infección broncopulmonar crónica, resultan imprescindibles para un correcto control y seguimiento de los pacientes con FQ.

INTRODUCCIÓN

La FQ es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva más frecuente de la raza caucásica. Está causada por mutaciones en el gen que codifica la proteína RTFQ (regulador de la conductancia transmembrana de la FQ). Tiene como consecuencia la alteración en el transporte de iones, fundamentalmente de cloro, en las células epiteliales, lo que conlleva una producción de secreciones anormalmente espesas y viscosas en los diferentes órganos afectados1. Por ello, los pacientes con FQ presentan afectación multisistémica, que incluye deterioro de la función pulmonar, infecciones de repetición (vías respiratorias alta y baja), malabsorción por insuficiencia pancreática exocrina, pérdida de sal en el sudor, afectación hepatobiliar obstructiva e infertilidad masculina. Así, en el aparato respiratorio se produce una secreción espesa, deshidratada y viscosa que altera los mecanismos de aclaramiento mucociliar en la superficie de las células epiteliales2. Una consecuencia de las características de este moco bronquial anómalo es una mayor propensión a ser colonizado por microorganismos, que a su vez aumentan la inflamación bronquial. De esta manera, la utilización de antiinflamatorios y antibióticos en los pacientes con FQ para romper el círculo vicioso de inflamación - infección bronquial crónica y el control de las exacerbaciones han contribuido decisivamente a mejorar la calidad y el pronóstico de vida, que actualmente llega casi a alcanzar los cuarenta años3,4. Pese a ello, más del 95% de los pacientes con FQ sigue falleciendo de complicaciones respiratorias. Dado que las complicaciones más importantes se relacionan con la infección bacteriana crónica broncopulmonar y la inflamación concomitante, a continuación revisaremos la importancia de esta infección bronquial crónica, así como los principales patógenos que colonizan la vía aérea de los pacientes con FQ.

EL CÍRCULO VICIOSO INFLAMACIÓN - INFECCIÓN BRONQUIAL EN LA FQ

El deterioro de la función pulmonar está vinculado a la instauración de un círculo inflamación - infección en la vía aérea de los enfermos con FQ. Se ha demostrado que incluso antes de que se produzca una infección por microorganismos existe una respuesta inflamatoria5. La inflamación de las vías respiratorias de estos pacientes es fundamentalmente neutrofílica6; los neutrófilos liberan oxidasas y proteasas que dañan directamente el epitelio bronquial, con lo que contribuyen a la formación de bronquiectasias, pero también generan o estimulan la producción de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, que perpetúan el círculo vicioso de inflamación - infección - daño pulmonar irreversible77. Además, como consecuencia de las infecciones pulmonares, los neutrófilos se acumulan en las vías respiratorias y producen enzimas proteolíticas y oxidantes que destruyen el pulmón. Estudios recientes demuestran que tanto la inflamación como la infección se detectan desde edades muy tempranas en estos enfermos. Los marcadores de inflamación (neutrófilos y citoquinas proinflamatorias) están ya presentes en las primeras semanas de vida y aumentan con la edad y con las infecciones. La infección pulmonar se asocia a detección de elastasa neutrofílica libre, a aumento de mieloperoxidasa en el lavado broncoalveolar y a marcadores de daño pulmonar por estrés oxidativo, lo que indica que las defensas pulmonares antioxidantes y antiproteasas están aumentadas en estos pacientes. En niños diagnosticados por cribado neonatal se conoce que ya desde los tres primeros meses de vida presentan parámetros elevados de inflamación, infección y alteraciones estructurales, lo que confirma la relación entre los marcadores de inflamación elevados y el deterioro pulmonar8.

Debido a estas alteraciones, se modifican las defensas naturales del huésped, que se vuelve susceptible a infecciones crónicas pulmonares. La aparición de los microorganismos que colonizan la vía aérea tiene una secuencia en el tiempo que está bastante bien definida y se asocia a la edad del paciente9. Durante los primeros años de vida, son las infecciones por virus las principales. Tras este periodo inicial, la colonización más frecuente es la de Staphylococcus aureus (S. aureus) y Haemophilus influenzae (H. influenzae). A medida que avanza la edad del paciente aumenta el aislamiento de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), que se incrementa de forma progresiva hasta convertirse en el patógeno más prevalente en la edad adulta10. A medida que se deteriora la función pulmonar y que aumentan la edad y la presión antibiótica aparecen otros bacilos gram negativos no fermentadores, como Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia), Alcaligenes xylosoxidans (Achromobacter) o Burkholderia cepacia (B. cepacia), así como hongos del tipo Candida albicans (C. albicans), Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) y Scedosporium apiospermum (S. apiospermum). En los últimos años se está poniendo de manifiesto la importancia que podrían tener los microorganismos anaerobios y su papel patogénico como coadyuvantes en la inflamación11. Otros microorganismos emergentes son las micobacterias atípicas, que también pueden colonizar de forma crónica las vías aéreas de los pacientes con FQ. En este caso la distinción entre infección pulmonar activa y colonización bronquial no siempre es sencilla en un paciente con FQ.

INFECCIÓN BRONQUIAL CRÓNICA

Se emplea el término colonización - infección en FQ para expresar la ambivalencia patogénica de los microorganismos en la vía aérea de estos pacientes. El proceso de colonización - infección broncopulmonar mejor estudiado en la FQ es el causado por P. aeruginosa. Normalmente, colonización indica el desarrollo bacteriano sobre una superficie, sin que del establecimiento de la población se derive necesariamente la producción de efectos lesivos aparentes. Aunque el término infección se utiliza normalmente para expresar un efecto patogénico derivado de la invasión microbiana de tejidos, en la FQ la invasión tisular es excepcional. Lo que se produce es un deterioro con destrucción progresiva del epitelio bronquial como consecuencia de una enorme masa microbiana y una respuesta inflamatoria local exacerbada con efectos lesivos a nivel local12.

A pesar de que los criterios para su identificación han ido variando13, la infección bronquial crónica se define como una infección persistente a pesar del tratamiento y de la respuesta inmune e inflamatoria del huésped. En la Tabla 1 se muestran de forma esquemática los estadios que se suceden habitualmente en la colonización por P. aeruginosa14. Sin embargo, como hemos descrito anteriormente, la vía aérea de los pacientes con FQ puede infectarse con otros patógenos15. A continuación revisaremos la importancia de cada uno de estos microorganismos en la FQ.

Tabla 1
Estadios de la colonización - infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) en el paciente con FQ14

Estadio

Criterios microbiológicos

Criterios clínicos

Comentarios

Colonización inicial

Primer cultivo positivo de P. aeruginosa

Sin manifestaciones clínicas ni respuesta inmunológica específica

Cepas no mucosas, con escasa diversidad de morfotipos y sensibles a antimicrobianos

Colonización intermitente

Cultivos intermitentemente positivos y negativos

Sin signos de infección o respuesta inmunológica patente

Pueden aparecer cepas con colonias mucosas y otros morfotipos coloniales

Colonización inicial con infección broncopulmonar

Los mismos criterios microbiológicos que en la colonización inicial o esporádica

Aparición de signos clínicos o inmunológicos de infección

Suelen ser cepas con colonias no mucosas, con escasa diversidad de morfotipos y sensibles a antimicrobianos

Colonización crónica

Cultivos positivos persistentes de P. aeruginosa

Ausencia de nuevos signos clínicos de infección

Suele producirse por cepas con colonias mucosas y otros morfotipos coloniales

Infección broncopulmonar crónica (exacerbación)

Los mismos criterios microbiológicos que en la colonización crónica

Signos clínicos de exacerbación o con respuesta inmunológica incrementada durante la colonización crónica

En pacientes sin estudio puede usarse el aumento de anticuerpos en dos muestras de sangre sucesivas

 

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

Las vías respiratorias de los pacientes con FQ son propicias para el crecimiento de P. aeruginosa. Este fenómeno está favorecido por el aumento de la unión bacteriana al epitelio16, la disminución de la eliminación de bacterias a través de los mecanismos de inmunidad innata17 y la presencia de un microambiente permisivo dentro de las placas mucosas con nichos hipóxicos18. Por estos motivos, es la infección más frecuente asociada a la enfermedad. Se estima que el 80% de los adultos con FQ están infectados por Pseudomonas, siendo la primera causa de morbimortalidad en FQ13.

Inicialmente, P. aeruginosa crece como una cepa no mucoide que puede ser eliminada bien por el huésped o bien con tratamiento antibiótico intensivo19. Con el tiempo, las colonias de P. aeruginosa sintetizan una capa de alginato a su alrededor y forman los denominados biofilms o biopelículas20. Una vez establecidas estas biopelículas, son muy difíciles de eliminar con el tratamiento antibiótico habitual; es muy característico en ellas la alta carga de inóculo bacteriano, lo que favorece la selección de mutantes resistentes, sobre todo en las cepas conocidas como hipermutadoras.

Existe una mejora de la supervivencia en aquellos casos que se mantienen libres de infección por P. aeruginosa21. Por este motivo se ha aumentado la vigilancia de su presencia y se han desarrollado estrategias para su erradicación con antibióticos orales e inhalados22. Con ello se consigue disminuir la prevalencia de la infección crónica, mejorar la salud de los pacientes y mejorar la función pulmonar, así como una disminución de los costes hospitalarios y antibióticos23. La infección bronquial crónica por P. aeruginosa una vez instaurada es imposible de erradicar, debido a la especial capacidad de la bacteria de crecer en biopelículas. De este modo, el principal objetivo del tratamiento en la infección bronquial crónica por P. aeruginosa consistiría en reducir la carga bacteriana para evitar el daño que produce la presencia de este microorganismo a largo plazo en la vía aérea. Durante años se emplearon distintas estrategias de tratamiento con antibióticos por vía oral, intravenosa cíclica o bien inhalada, con formulaciones para la vía parenteral. Posteriormente, con la llegada de las preparaciones específicas para la vía aérea se han puesto de manifiesto los beneficios tanto a corto como a largo plazo de esta estrategia de tratamiento para la infección bronquial crónica. La administración de antibióticos por vía inhalada es un método ideal para el control de la infección bronquial crónica, dado que consigue altas concentraciones en la vía aérea con una mínima absorción sistémica. El tratamiento antibiótico inhalado prolongado en pacientes colonizados de forma crónica por P. aeruginosa ha demostrado disminuir la densidad bacteriana en las vías aéreas, disminuir el número de exacerbaciones e ingresos hospitalarios, aumentar la función pulmonar, disminuir la mortalidad y mejorar la calidad de vida del paciente24.

STAPHYLOCOCCUS AUREUS METICILÍN - RESISTENTE

Aproximadamente entre el 15% y el 25% de los pacientes con FQ presentan Staphylococcus aureus meticilín-resistente (SAMR) en sus vías respiratorias33, y este porcentaje está aumentando cada año, por lo que tiene una importancia creciente en los pacientes con FQ debido a las implicaciones sobre la morbimortalidad. Varios estudios recientes sugieren que la infección bronquial crónica por SAMR se asocia con un peor curso clínico25-27. Después de ajustar por factores confusores, la infección persistente se asocia con una mayor disminución de la función pulmonar25. También se ha relacionado la infección crónica por SAMR con un mayor riesgo de padecer exacerbaciones y con una mayor pérdida del FEVg después de la exacerbación26. En relación con la supervivencia, en un estudio de cohortes que utilizó datos longitudinales del registro de la Fundación Americana de FQ, y comparando los pacientes con nuevos cultivos positivos para SAMR con aquellos en los que nunca se había detectado, la tasa de mortalidad fue del 27,7% en los que tenían SAMR crónico y del 18,3% en los que nunca lo tuvieron. Esto en términos de riesgo de muerte supone el 1,27% más de riesgo para aquellos con SAMR crónico y la media de supervivencia es de 6,2 años menos27. Por todas las implicaciones descritas, se están diseñando estrategias de tratamiento para conseguir la erradicación efectiva tras el primer aislamiento de SAMR, así como el tratamiento en la infección bronquial crónica.

STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA

S. maltophilia tiene también un papel emergente en pacientes con FQ3, pero hasta ahora no se ha podido demostrar que su presencia se asocie con el deterioro del estado de salud de los pacientes. Se sugiere que la presencia de S. maltophilia puede ser un marcador de enfermedad más avanzada y de una mayor presión antibiótica. Los estudios retrospectivos no encuentran diferencia en el FEV1 entre pacientes no colonizados y colonizados de forma intermitente o crónica. Aunque los pacientes con FQ con S. maltophilia tienen peor función pulmonar en el momento del aislamiento, no se encontró asociación entre este patógeno y el aumento de la tasa de declive del FEV1 después de controlar por los factores de confusión28. En el estudio de Waters se ha comprobado que los pacientes infectados de forma crónica tienen un mayor riesgo de experimentar una exacerbación con una respuesta inmune específica29. Sin embargo, esta infección no es un factor independiente para recuperar el FEV1 tras la exacerbación, ni un tratamiento específico para S. maltophilia acorta su duración. En relación con la supervivencia, en un estudio de cohortes realizado con más de 20.000 pacientes del registro de la Fundación Americana de FQ con un seguimiento medio de cuatro años no había diferencias en la supervivencia entre los pacientes con algún aislamiento frente a aquellos en los que nunca se aisló dicho organismo30. Sin embargo, recientemente un estudio sobre una cohorte de pacientes más pequeña sugiere que la infección crónica basal por S. maltophilia se asocia con un aumento del riesgo de muerte o de trasplante de pulmón en pacientes con FQ de casi tres veces más31. No obstante, cuando las variables del estudio se valoran en el tiempo la presencia de S. maltophilia pierde significación estadística como factor de riesgo de muerte. Por tanto, aún no está claro si la infección crónica por S. maltophilia es simplemente un marcador de la gravedad de la enfermedad o si la presencia de este patógeno tiene una relación causal con la progresión de la misma32. En relación con el tratamiento, una reciente revisión Cochrane no identificó ninguna evidencia sobre la efectividad del tratamiento antibiótico para S. maltophilia33. Por tanto, el abordaje práctico en este caso se hace más complejo, dado que no se ha podido establecer una relación contundente entre su aislamiento y una peor evolución. Esto no quiere decir que no sea un microorganismo patógeno, sino que la amplia comorbilidad de estos pacientes y la falta de ensayos clínicos, estudios multicéntricos o metaanálisis que armonicen lo publicado hasta este momento impiden establecer una conclusión clara acerca de la evolución y la necesidad de realizar tratamientos más o menos agresivos en relación o no con deterioro clínico o funcional. Hasta que se disponga de evidencia, los clínicos deben utilizar su juicio sobre si deben o no tratar la infección crónica por S. maltophilia en estos pacientes.

BURKHOLDERIA COMPLEX

Burkholderia constituye un género especialmente relevante en la FQ. El complejo Burkholderia cepacia está compuesto por más de nueve especies, de las que muchas tienen una serie de características que las convierten en especialmente problemáticas, como son la resistencia a los antibióticos de manera innata, el hecho de ser transmisibles de persona a persona y ser altamente virulentas. Se ha descrito que la infección por B. cepacia puede causar una rápida disminución de la función pulmonar y un aumento de la mortalidad en los pacientes con FQ34. Ocasionalmente, la infección por el complejo Burkholderia puede causar una bacteriemia invasiva de mal pronóstico, que algunos autores han denominado “síndrome cepacia”.

B. cenocepacia, una de las especies del complejo Burkholderia, produce una infección altamente transmisible que está asociada con un deterioro notable en la salud, probablemente relacionado con la mayor capacidad del organismo de provocar una respuesta inflamatoria más intensa que otras especies de B. cepacia35. Otras especies del complejo B. cepacia, como multivorans y dolosa también pueden causar deterioro pulmonar agudo36,37, lo que destaca la necesidad de un control eficaz de la infección en todos los centros de FQ.

MICOBACTERIAS ATÍPICAS

Las micobacterias atípicas se encuentran ocasionalmente en las secreciones de las vías respiratorias de los pacientes con FQ. Sin embargo, no queda claro si este hallazgo representa una verdadera infección en todos los casos o si es sólo una colonización en algunos pacientes38. De ellas, Mycobacterium avium complex (72%) y Mycobacterium abscessus (16%) fueron las dos especies más frecuentemente encontradas en el primer estudio sobre prevalencia de estas micobacterias en pacientes con FQ39. En el año 2007 se establecieron los criterios diagnósticos de infección pulmonar por micobacterias atípicas, y en la actualidad se han revisado de forma específica para los pacientes con FQ40. La relación entre la presencia de estas micobacterias y su impacto en la enfermedad es controvertida38, pues no todos los autores encuentran una relación41. Sin embargo, a pesar de que la importancia clínica de la presencia de micobacterias atípicas en esputos de pacientes con FQ no está bien establecida, parece razonable considerar que los frotis o cultivos de esputo positivos persistentes deben vigilarse estrechamente para evaluar su potencial papel en el desarrollo de la enfermedad99.

ASPERGILLUS FUMIGATUS

Otro organismo que puede causar la colonización sin infección invasiva es Aspergillus fumigatus. El papel directo de la colonización por A. fumigatus en la función pulmonar en los pacientes con FQ es difícil de determinar. La evidencia acumulada muestra una asociación entre la presencia crónica de esta especie y los pacientes de más edad y con menor función pulmonar. Sin embargo, por el momento no hay evidencia que apoye directamente un efecto causal directo de la colonización de A. fumigatus sobre un mayor deterioro de la función pulmonar o un aumento de la morbilidad42. Una forma especial de manifestación clínica por Aspergillus es la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), que tiene una prevalencia del 7,8% en Europa, con un intervalo entre el 2,1% en Suecia y el 13,6% en Bélgica43.

CONCLUSIONES

La vía aérea de los pacientes con FQ constituye un hábitat favorable para el crecimiento de microorganismos. El proceso inicial de inflamación, exacerbado por la presencia de microorganismos que terminan por colonizar de manera crónica el árbol bronquial, ejerce un claro deterioro de la función pulmonar. En estos pacientes, la infección broncopulmonar crónica es la causa más frecuente de morbimortalidad. Por consiguiente, tanto el diagnóstico microbiológico de los diferentes patógenos implicados como el tratamiento de esta infección broncopulmonar crónica son imprescindibles para un correcto control y seguimiento de los pacientes con FQ.

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